SCI Библиотека

Цель исследования. Построение нейросетевой мультитаргетной регрессионной модели зависимости SERT-аффинитета химических соединений от энергий их докинга в релевантные биомишени, анализ чувствительности полученной модели и выявление ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на аффинность соединений к серотониновому транспортеру. Материалы и методы. Данные по 2D-структуре и SERT-ингибирующей активности 3436 известных соединений и препаратов; 478 3D-моделей белков мишеней человека, релевантных SERT-ингибирующей активности; 10 оригинальных и лицензионных компьютерных программ. Проводилось построение оптимизированных 3D-моделей SERT-ингибирующих соединений и препаратов; определение биомишеней, релевантных SERT-ингибирующей активности; нахождение сайтов связывания и валидных 3D-моделей этих биомишеней; проведение ансамблевого докинга известных SERT-ингибиторов в релевантные биомишени, вычисление минимальных энергий докинга, формирование обучающей выборки; обучение и тестирование регрессионных нейронных сетей, выбор лучшей нейросети; анализ чувствительности нейросетевой мультитаргетной модели, выявление ключевых биомишеней, существенно влияющих на SERT-аффинность. Результаты. Определена 21 биомишень, релевантная SERT-ингибирующей активности, выявлено для них 25 сайтов связывания, найдены 68 валидных 3D моделей. Выполнен ансамблевый докинг известных SERT-ингибиторов в релевантные биомишени, сформирована обучающая выборка. Обучено 7500 нейросетей, построена регрессионная нейросетевая модель зависимости SERT-аффинности соединений от их аффинности к 24 сайтам 20 релевантных биомишеней, имеющая коэффициент корреляции RTotal=0,885 и статистическую достоверность p<5·10ˉ⁷. Проведен анализ чувствительности этой модели, выявлены 12 ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на SERT-аффинность. Выводы. С использованием методов искусственного интеллекта найдены 12 ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на аффинность к SERT, из которых шесть мишеней характеризуются положительным влиянием (ADRA1A, AMPA, DRD1, GAT1, HTR2A-Alo, HTR3A) и шесть мишеней характеризуются отрицательным влиянием (HTR2C, JAK2, MAPK11, NMDA-Block, ROCK2, SLC18A2). Указанные биомишени отражают мультитаргетный механизм серотонинергической регуляции клеточного стресса при воспалении и различных функциональных расстройствах.

ВВЕДЕНИЕ. Препараты месалазина (5-аминосалициловая кислота) для перорального применения широко используются в лечении воспалительных заболеваний кишечника, в частности язвенного колита. Клиническая эффективность таких препаратов напрямую зависит от состава и свойств полимерных соединений, обеспечивающих таргетную доставку месалазина к пораженным участкам толстой кишки. Однако накопленная к настоящему моменту информация позволяет предположить, что высвобождение месалазина из кишечнорастворимых лекарственных форм в условиях человеческого организма отличается от его поведения в модельных условиях, что требует дополнительного изучения.

ЦЕЛЬ. Систематизация информации о кишечнорастворимых полимерах, применяемых в производстве препаратов месалазина, для оценки фармацевтических рисков снижения эффективности терапии язвенного колита.

ОБСУЖДЕНИЕ. Особенности абсорбции и метаболизма месалазина определяют необходимость применения препарата в кишечнорастворимых лекарственных формах для доставки действующего вещества непосредственно к зонам поражения толстой кишки. Установлено, что наиболее часто при изготовлении препаратов месалазина для приема внутрь используют сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата в соотношении мономеров 1:1, который высвобождает действующее вещество при рН 7,0. Также может применяться сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении мономеров 1:1, растворяющийся при рН 5,5. Показано, что у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника могут быть широкие и перекрывающиеся диапазоны значений рН среды в органах желудочно-кишечного тракта ( 1,0–7,0 в желудке, 5,0–6,2 в двенадцатиперстной, 6,1–7,1 в тощей, 7,4–7,5 в подвздошной кишках, 5,7–7,5 в толстой кишке с возможностью ее закисления при язвенном колите), кроме того, значительно варьирует скорость транзита кишечного содержимого. Под влиянием этих факторов месалазин может высвобождаться из лекарственных форм в желудке и тонкой кишке, не достигая толстой кишки, что создает риск снижения клинической эффективности препаратов и развития системных нежелательных реакций.

ВЫВОДЫ. Cополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата обеспечивает таргетную доставку 5-аминосалициловой кислоты из таблеток и гранул при лечении язвенного колита, способствуя реализации ее местного действия в толстой кишке у большинства пациентов. Разработчикам и производителям лекарственных форм месалазина для приема внутрь при выборе кишечнорастворимого полимера следует учитывать фармацевтические риски снижения эффективности препарата.