Раз­ра­бот­ка и ре­гис­тра­ция ле­карс­твен­ных средств

Введение. В ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России проводится разработка полипилла в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей мини-таблетки оригинальной антигипертензивной комбинации. Одним из компонентов полипилла выступает кандесартан, обладающий высокой антигипертензивной активностью и выраженными органопротективными свойствами. Учитывая, что активная фармацевтическая субстанция (АФС) кандесартана цилексетила характеризуется низкой растворимостью в воде и средах желудочно-кишечного тракта, увеличение растворимости данной субстанции способно привести к существенному повышению ее биодоступности.
Цель. Сравнительный анализ технологических подходов к повышению биодоступности труднорастворимой АФС кандесартана цилексетила в лекарственной форме мини-таблетки. Материалы и методы. Для проведения исследования использовали АФС кандесартана цилексетила, β-циклодекстрин (β-ЦД), сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, а также вспомогательные вещества для получения мини-таблеток, выполняющие функции наполнителей, связующего вещества, дезинтегранта, опудривающего компонента. Оценку профилей высвобождения кандесартана цилексетила из разработанных мини-таблеток проводили в сравнении с оригинальным препаратом Атаканд®, таблетки, 8 мг. Комплекс кандесартана цилексетила с β-ЦД в соотношении 1: 1 получали тремя методами: сухого смешения, методом пасты и лиофилизацией. Твердую дисперсную систему (ТДС) кандесартана получали методом экструзии горячего расплава. Полученные комплексы АФС с β-ЦД и ТДС характеризовали методами ИК-Фурье-спектрометрии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Таблеточные смеси получали методом сухого смешения и технологией влажного гранулирования. Мини-таблетки прессовали на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе. Контроль качества полученных мини-таблеток осуществляли по методикам Государственной фармакопеи РФ XV издания и Американской фармакопеи.
Результаты и обсуждение. В ходе сравнительного анализа технологических подходов к повышению биодоступности кандесартана цилексетила установлено, что создание комплекса включения АФС с β-ЦД в соотношении 1: 1 методом пасты с последующим применением технологии влажного гранулирования позволило получить мини-таблетки с улучшенным высвобождением труднорастворимой АФС по сравнению с оригинальным препаратом. Напротив, применение ТДС в технологии мини-таблеток привело к замедлению высвобождения АФС в сравнении с оригинальным препаратом. Разработанные мини-таблетки кандесартана состава No 7 по всем показателям качества соответствовали фармакопейным требованиям. Заключение. Создание комплекса включения АФС с β-ЦД методом пасты с последующим применением технологии влажного гранулирования является оптимальным технологическим подходом к повышению биодоступности труднорастворимой АФС кандесартана цилексетила в мини-таблетках.

Введение. Несмотря на выраженный терапевтический потенциал, флавоноиды ограниченно используются в медицинской практике в качестве активных фармацевтических субстанций (АФС) ввиду комплекса неудовлетворительных физико-химических свойств. Для изучения данной проблемы в качестве модельного объекта выбрана субстанция кверцетина, обладающая крайне низкой растворимостью в воде и средах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В связи с этим возникает интерес к исследованию возможности и перспектив применения подхода по улучшению физико-химических свойств флавоноидов на примере кверцетина с использованием технологии экструзии горячего расплава (ЭГР) для создания твердых дисперсных систем (ТДС) на основе гидрофильного полимера-носителя (поливинилпирролидон-винилацетата). Для улучшения свойств растворимости и растворения активного вещества обозначается необходимость подбора эффективного соотношения кверцетина и полимера в составе твердой дисперсии.
Цель. Оценка влияния поливинилпирролидон-винилацетата на свойства водной растворимости кверцетина в составе бинарной твtрдой дисперсии, полученной методом экструзии горячего расплава.
Материалы и методы. Объекты исследования: субстанция кверцетина (субстанция-порошок, содержание 98 %, Molekula Limited, Великобритания) и полимер-носитель в виде сополимера поливинилпирролидона с винилацетатом в соотношении 60: 40 (ПВПВА) марки VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS PHARMA GmbH & Co. KG, Германия). Получение ТДС кверцетина осуществляли с помощью двухшнекового лабораторного экструдера HAAKE™ MiniCTW (Thermo Fisher Scientific, Германия). Образцы исследовали методами фазово-контрастной микроскопии, ИК-Фурье-спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Количественное содержание кверцетина в составе твердой дисперсной системы определяли методом УФ-спектрофотометрии. Результаты и обсуждение. Независимо от концентрации ПВПВА в ТДС для всех составов отмечено улучшение свойств растворимости и скорости растворения кверцетина по сравнению с чистой субстанцией. Обнаружено, что по мере уменьшения содержания кверцетина увеличивается вклад полимера-носителя в ТДС, наблюдается частичная или даже полная аморфизация кверцетина в составах с 1%-м и 5%-м содержанием активного вещества, в результате чего улучшаются свойства водной растворимости, повышается стабильность растворов и скорость растворения образцов в средах желудочно-кишечного тракта. Водная растворимость кверцетина в составе 1%-й ТДС относительно исходной АФС увеличена в 353 раза. При этом в средах, моделирующих отделы ЖКТ, наблюдалось полное высвобождение кверцетина из 1%-й ТДС за 40 минут (для среды хлористоводородной кислоты и цитратного буфера) и растворение 90 % вещества в течение 60 минут в среде фосфатного буфера.